揪出潜藏的癌细胞 这些生物标志物是“好帮手”

科技日报记者 陈 曦

视觉中国供图

9月7日，因结肠癌去世的漫威电影《黑豹》主演查德维克·博斯曼的追悼会在美国洛杉矶举行；因鼻咽癌去世的《新警察故事》导演陈木胜的追思会在9月4日晚举行。他们的早逝让人感到惋惜痛心，同时也带来很多思考。

随着肿瘤治疗手段的进步，很多肿瘤的五年生存率已非常高，其中就包括结肠癌和鼻咽癌。但值得注意的是，博斯曼和陈木胜在查出肿瘤的时候，都已属中晚期。时至今日，肿瘤仍然以早期发现、早期进行手术切除或药物治疗最为有效。

为此，肿瘤的早期筛查显得尤为重要。“肿瘤标志物检查作为一种简便易行且对人体伤害较小的方法，自1846年本-周蛋白被发现并应用于多发性骨髓瘤的诊断和治疗以来，众多后续发现的肿瘤标志物广泛应用于肿瘤的筛查、诊断、预后评估、疗效监测、复发预测等环节。”南开大学生命科学学院教授张晓东表示，虽然目前肿瘤标志物检查的敏感性、特异性及稳定性还做不到那么完美，但它的确是辅助临床的“好帮手”。

更多新物质加入肿瘤标志物“大家庭”

肿瘤标志物是在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身合成、释放或由机体对肿瘤细胞反应而产生的标志肿瘤存在和生长的一类物质。它可以客观地、特异性地反映肿瘤的发生和发展进程。在人体的血液、体液、组织或细胞中都可检测到。

“目前已经命名的肿瘤标志物达100多种。”张晓东介绍，临床上比较常用的有肝癌肿瘤标志物甲胎蛋白AFP，肺癌肿瘤标志物CA211、NSE，消化道肿瘤标志物CA199、CA242，胃癌肿瘤标志物CA724，女性肿瘤标志物CA125，男性肿瘤标志物PSA、PAP等。

“这100多种标志物又分为胚胎抗原、糖类蛋白、肿瘤相关酶、激素、细胞角蛋白等几大类。像CA开头的都属于糖类抗原，PSA、NSE属于肿瘤相关酶，AFP则属于胚胎性抗原。”张晓东说，近几年一些新标志物也进入科学家们的研究范畴。microRNA甲基化、环状RNA（circRNA）、表观遗传分子等都是目前学术界比较前沿的肿瘤标志物。

microRNA是一种由21—22个核苷酸组成的非编码小RNA，科学家们发现它在癌组织中异常表达，并且能在体液中稳定存在，可作为癌症的有效生物标记。

环状RNA是具有闭合环状的特殊结构的非编码RNA分子，研究人员发现，不同类型的癌组织具有不同的环状RNA的表达谱, 同一环状RNA在不同类型的癌组织中的表达情况也不尽相同。“目前研究较多的是ciRS-7(CDR1as), ciRS-7在肝癌、宫颈癌和恶性胶质瘤的癌组织中都存在差异性表达。cir-ITCH与食管癌、结直肠癌和肺癌也有着密切关系。”张晓东说。

此外还有使用表观遗传分子作为肿瘤标志物，如DNA甲基化。对此张晓东解释，DNA甲基化会在多种类型癌症中频繁发生，趋于关闭多种抑癌基因的表达。通过检测DNA甲基化的变化，可推测出患癌的概率高低。而且对于临床诊断，DNA标志物比RNA标志物更可靠、更稳定。

“虽然这些新的肿瘤标志物也存在各自的‘短板’，但它们的出现，拓展了肿瘤标志物的检测种类。”张晓东认为，未来多种肿瘤标志物联合检测，将能提高检测的灵敏性，帮临床医生更早诊断出癌症。

多项技术为肿瘤精准检测保驾护航

“肿瘤标志物的准确检出，离不开检测技术的发展，目前已有多项生物技术应用于肿瘤标志物的检测。”张晓东介绍，这包括化学发光免疫分析、酶联免疫吸附试验、免疫传感器、蛋白组学、液体活检、分子生物学方法等。

“其中化学发光免疫分析是目前临床常用和较为成熟的肿瘤标志物检测技术，其利用化学发光物质作为标记物，根据发光信号的强度来判断待测物质的量。随着技术发展，将电化学技术和化学发光相结合检测肿瘤标志物，可提高检测的特异性和准确性。”张晓东说。

除此之外，酶联免疫吸附试验也是一项临床上已普及的检测技术。这一技术将抗原或抗体包被于固相支持物上，将酶标抗原或抗体加入抗原抗体复合物中，通过底物使酶显色来达到检测目的。“不同的研究人员会采用不同的酶联免疫吸附试验策略，如使用单克隆或多克隆抗体及嵌合抗体来开发肿瘤标志物检测试剂盒。”张晓东介绍，酶联免疫吸附试验不仅适用于对单一分析物的测定，在多个分析物同时存在时，同样具有良好的适用性。