结核菌致病机制最新发现，为新型抗结核药物开发提供精准靶点

侯树文 科技日报记者 王春

由结核菌感染引起的结核病，至今仍然是世界范围内感染死亡的主要死因之一。导致结核病的结核分枝杆菌是如何致病的？

同济大学附属上海市肺科医院医学转化中心主任、上海市结核病（肺）重点实验室主任戈宝学教授研究团队，联合上海科技大学免疫化学研究所饶子和院士研究团队最新发现：结核菌中有一种分泌出的蛋白非常“聪明”，它能利用人体的蛋白分子攻击其自身的免疫功能，从而产生毒力，导致结核病的发生。北京时间1月16日，国际顶尖学术期刊《自然》在线发表了这一重要医学研究成果。

据世界卫生组织统计，2018年全球范围内有1040万新发病人，新发死亡达到140人。因抗结核菌药物的广泛使用，导致耐药结核病疫情、逐年加重，使得结核病治疗难度不断加大，这已成为世界性难题。中国是全球30个结核病高发国家之一，肺结核在中国法定报告甲乙类传染病中，发病和死亡数排在第2位。

同济大学附属上海市肺科医院医学转化中心主任、上海市结核病（肺）重点实验室主任戈宝学教授 图/主办方供图

受限于基础研究，结核病领域四十年没有新药

资料显示，四十年以来，结核治疗的药物局限在异烟肼、利福平等被称为“小米加步枪”的几种组合，随着老药在全球经年大量甚至不当使用，药效日渐降低，耐药问题也不可避免。关于结核病染病机制的基础研究也亟待破解。

结核杆菌是一个特别古老的细菌，5000年来人类一直不能有效遏制它。人类在5000年的历史中不能有效遏制结核病，除了结核杆菌善于伪装外，核心的问题是缺少有效的手段。“核心问题在于感染发病和耐药机制不完全清楚”，戈宝学同时认为，结核病防控在基础研究、诊断方法和治疗上面临挑战，尤其是基础研究薄弱，发病机制不完全清楚。

戈宝学介绍说，当人体感染结核菌时，结核菌可以分泌出毒力因子Rv0222，而Rv0222利用人体的蛋白质修饰系统经过二次加工后，就可以有效抵抗来自人体免疫系统的攻击，从而导致结核菌从人体免疫系统中成功逃逸而致病。“打个比方，该蛋白‘狡猾’地利用人体自身的‘矛’（蛋白分子）来攻击人体自身的‘盾’（免疫系统），从而躲过了人体免疫系统的攻击，最终成功感染导致结核病。”他说。

为新药研发提供精准靶点

如今，结核病菌基础研究取得了重大突破，下一步便是针对研究成果进一步转化并应用到临床。“我们希望带领团队，聚焦在结核病转化医学研究领域取得一系列原创突破，并积极推动这些基础研究成果转化应用到临床诊疗及抗结核药物和疫苗研发中。”戈宝学说。

中国科学院院士赵国屏教授和中华医学会结核病学分会前主任委员、结核病首席临床顾问专家肖和平教授表示，该研究工作完整阐述了结核菌利用人体成分抵御人体攻击的免疫逃逸机制，研究者通过蛋白结构分析和功能探索，精准指出Rv0222毒力蛋白是在其76位点的赖氨酸上发生K-11泛素化修饰后发挥毒力，可以在后续为新型抗结核药物的开发提供更精准的靶点。

记者了解到，研究团队在科技部973项目和国家重点研发计划及国家传染病重大专项、国家自然科学基金委重大计划区域免疫集成项目和重点项目支持下，围绕“结核菌与宿主的相互作用是感染性疾病发生的基础”这一关键问题，研究结核菌感染与致病过程中关键病原和宿主分子机器的结构、功能和调控机制，并从靶向结核菌与宿主相互作用层面出发，进行新型抗结核药物的研发。一系列重要研究成果已以通讯作者分别在Nature、Nature Microbiology等国际期刊发表，共发表18篇论文，申请发明专利13项，其中授权专利5项，培养了国家基金委优秀青年基金获得者、德国马普博士后奖学金获得者、上海市晨光计划等青年人才。