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协和医院与北京大学联合建立CAR-T精准干预自身免疫病新方法

来源:实事新闻头条 编辑:李丽 时间:2020-12-30

通讯员 王晶 科技日报实习记者 代小佩

北京协和医院张烜团队与北京大学药学院周德敏团队联合开发了基于自身抗原肽的可控、通用型嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)新技术,并将其应用于自身免疫病的治疗。研究进一步应用化学生物学交叉学科手段,国际上首次将光控“开关”分子应用于CAR-T中,实现CAR-T的精确调控以减少不良反应炎症因子风暴。近日,系列研究成果发表于风湿病学领域顶级学术期刊《风湿病学年鉴》和《细胞化学生物学》。

协和医院与北京大学联合建立CAR-T精准干预自身免疫病新方法

连接臂介导的通用型CAR-T (北京协和医院 供图)

CAR-T是一种革命性的新型细胞免疫治疗方法,通过基因工程技术为T细胞装上导航系统CAR并激活,研究发现其可精准、高效地识别肿瘤细胞,并通过免疫作用持久地杀灭肿瘤细胞。该疗法因其较好的靶向性和长效性,近几年在临床肿瘤治疗中得到较多应用。

与肿瘤不同,自身免疫病如类风湿关节炎存在分泌多种自身抗体、具有特异性表面抗原受体的多种B细胞,CAR-T能否有效及有选择性、特异性地攻击自身反应性B细胞未见报道。同时,CAR-T因制备过程复杂、技术门槛高,以及无法灵活控制和终止激活导致细胞因子风暴等问题,限制了其广泛应用。如何构建通用型、可调控的CAR-T技术成为当前免疫治疗的重要研究方向。

张烜团队与周德敏团队历时近4年,在国际上首先报道采用自身抗原特异性CAR-T治疗自身免疫病。

研究团队构建了特异性抗原的CAR-T细胞,可定向杀灭B细胞。为解决传统上一种CAR-T只能杀灭具有同样受体的一类细胞的问题,研究团队开发了基于连接臂分子的通用型CAR-T。通用型CAR-T是一种可识别异硫氰酸荧光素(FITC)分子的惰性CAR-T,连接臂分子含FITC和特异性抗原肽分子双功能,一端可通过FITC连接CAR-T,另一端可通过抗原肽特异性结合自身反应性B细胞。

专家表示,这种设计相当于将“只能开一把锁”的“一把钥匙”升级为“万能钥匙”,只需根据患者B细胞的抗体种类更换连接臂分子的抗原端,就可以定制化靶向杀灭不同种类的B细胞。

协和医院与北京大学联合建立CAR-T精准干预自身免疫病新方法

通用型CAR-T的构建及在自身免疫病中的个性化治疗示意图 (北京协和医院 供图)

研究团队通过杂交瘤细胞模型验证了该技术的有效性,并发现加入连接臂分子越多,杀灭杂交瘤B细胞的效应越强,呈现严格的连接臂剂量依赖效应。团队进而通过胶原诱导关节炎的小鼠模型和体外实验,证明此技术可应用于分泌特异性抗体的免疫细胞群,能有效杀灭免疫细胞。

为探索此方案的临床转化潜能,分离类风湿关节炎患者B细胞群,并根据患者的自身抗体类型,将通用型CAR-T结合抗原表位肽,成功在体外定制化杀灭分泌特异性表面抗体的不同自身反应性B细胞,实现了CAR-T对自身免疫病靶向、定制化治疗的概念验证。

为进一步提高该技术的安全性,避免因CAR-T持续激活导致的细胞因子风暴,研究团队将连接臂分子升级,在其中引入一个光控断裂基团,用“开关”的方式精确调控CAR-T的作用,相当于可将上述“万能钥匙”随时熔断。

详细而言,团队设计了可光控的连接臂分子FITC-O-Folate,即FITC和叶酸基团通过光敏结构连接在一起,光照时连接臂断裂,CAR-T与靶细胞分离。借此新型设计,不仅CAR-T的激活严格取决于连接臂分子,并呈现剂量依赖杀伤效应;CAR-T的关闭也将不依赖于连接臂分子的代谢,达到可任意时间精确关闭的技术效果。

研究还发现,通过后续补充新的连接臂分子,CAR-T可继续发挥杀伤作用,从而实现CAR-T“激活-关闭-再激活”的可循环式精确调控。

协和医院与北京大学联合建立CAR-T精准干预自身免疫病新方法

正交断裂反应介导的CAR-T可“开关”调控模式图。 (北京协和医院 供图)

研究团队以临床科学问题为导向,将CAR-T技术拓展应用到以类风湿关节炎为代表的系统性自身免疫病中,同时结合免疫学、化学、生物学等多个交叉学科,搭建了可控、通用的CAR-T平台方法,为更安全有效的CAR-T应用提供了新的技术储备,并为自身免疫病和肿瘤的精准治疗提供了新策略。

北京协和医院疑难重症及罕见病国家重点实验室平台博士张博和张烜教授分别为论文第一作者和通讯作者,周德敏教授为共同通讯作者。

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