转录起始复合物识别启动子及动态组装的分子机制被揭示

吴红梅 科技日报记者 王春

“徐彦辉团队在Science杂志发表的论文中，解析了25种复合物冷冻电镜结构，涵盖了不同PIC组装阶段、不同功能状态及启动子类型，全面地回答了转录起始阶段若干重要的科学问题。”中国科学院院士饶子和在点评中表示。

4月1日，复旦大学生物医学研究院徐彦辉课题组在Science杂志上在线发表了研究长文《结构研究揭示转录前起始复合物识别启动子及动态组装机制》。该项研究首次报道了包含TFIID的完整转录前起始复合物（PIC）结构，揭示了PIC如何识别不同类型启动子并完成多步组装的完整动态过程。

PIC动态组装的模式图 采访对象供图

以人类为代表的高等生物，进化出复杂的基因表达调控机制，利用同一套基因组遗传信息，分化出数百种不同的细胞类型，以适应对复杂生长发育过程的需要。转录起始过程发生在几万种不同基因的高度多样化的启动子区。围绕启动子区转录起始过程的调控，是细胞体系内最为核心的生命过程之一，对其研究一直是生命科学的重大前沿课题。

为实现复杂的基因表达调控，人体细胞中进化出以RNA聚合酶II（以下简称“聚合酶”）为核心的转录前起始复合物，识别几乎所有编码基因和大部分非编码基因的启动子区，响应各种转录调控信号，起始基因转录。

目前的分子生物学教科书中对转录起始模型是TBP特异性识别并弯曲含有TATA box的启动子，招募聚合酶并组装PIC启动转录。然而，有超过85%的人类基因启动子不含有TATA box，称为TATA-less启动子，并且几乎所有的基因转录过程都需要完整TFIID复合物，其功能并不能够被TBP所替代。因此，尽管已有大量基于TBP的PIC复合物结构研究，包含TFIID的完整PIC是如何在不同类型启动子上进行组装的，一直没有得到阐明。对于超过85%以上基因，转录起始是如何发生的，是转录领域长期未能解决的难题。

徐彦辉课题组经过多年努力，利用冷冻电镜方法，解析了PIC组装过程中所有关键组装步骤和状态的复合物结构。为研究PIC对各种不同类型启动子的识别，研究人员在涵盖所有启动子类型（三种）的8个启动子及5个突变启动子上，组装PIC复合物并进行了结构分析。25个复合物结构提供了PIC组装的不同阶段，不同功能状态，不同启动子类型的全覆盖结构信息。

研究分析发现：TFIID含有多个DNA结合区，具有较高的序列包容度，可识别各种不同类型的基因启动子；针对不同类型启动子，PIC通过两种方式将启动子推动至聚合酶催化中心上方准备转录，提出“双路径启动子推动”模型；处于Drive构象的完整PIC，为转录起始做好了两方面准备。这一发现还从分子层面颠覆了对TBP只结合TATA box的传统看法，很好解释了PIC组装和基因转录为何可发生在几乎所有基因的启动子上。据悉，该项工作是近年来转录领域的重要突破，在分子水平上展示了高度动态的转录起始过程，为后续研究基因表达调控奠定了理论基础。

“该研究成果对今后几年的真核转录起始调控研究有指导性意义，一经发表，必将成为经典”， Science杂志的审稿专家点评道。